La Capilla Mayor es sorprendentemente bella y destacable desde cualquier punto del templo. Su planta es circular con 45 metros de altura y siete arcos abocinados abiertos a la girola o deambulatorio.
Dos esculturas orantes de los Reyes Católicos, ejecutadas por Pedro de Mena y Madrano entre los años 1675 a 1677, aparecen tras la parte más alta de los pulpitos. Más arriba se encuentran dos tondos donde figuraban los bustos de Adán y Eva tallados por Alonso Cano y que ahora se encuentran expuestos en el Museo de la Catedral, así como las pinturas de San Cecilio y Santiago, que aparecen junto a relieves de ángeles y distribuidos entre adornos platerescos.
El Retablo
El Retablo de la capilla es de dos cuerpos articulados con semicolumnas corintias superpuestas sosteniendo entablamentos con decorados con relieves.
En el primer cuerpo sobresalen entre las semicolumnas, repisas barrocas que sostienen las esculturas doradas de los Apóstoles realizadas en el año 1612 por Martín de Aranda, Bernabé Gaviria y Alonso de Mena y la de los santos de las Órdenes religiosas existentes en Granada, San Francisco de Asís, San Francisco Javier, San Pedro de Alcántara, San Ignacio de Loyola y San Juan de Dios. Sobre los arcos que comunican con la girola y bajo el primer entablamento se encuentran retratos de los Doctores de la Iglesia.
En el segundo cuerpo y en los huecos de las semicolumnas corintias se distribuyen siete cuadros de la Vida de la Virgen, pintados por Alonso Cano de 1652 a 1664. Los pedestales que sostienen las columnas están decorados con bustos de Santos.
Coronan el retablo catorce ventanas con vidrieras pintadas donde se representan escenas de la Pasión, realizadas entre los años 1559 y 1561en Flandes por Teodoro de Holanda y Jan Campen y diseñadas por Siloé.
El coro
El coro desde 1926 ocupa el interior de la Capilla, pues desde el siglo XVII se encontraba en medio de la nave central. La sillería es del siglo XVI y está decorada con motivos góticos y platerescos. Es de destacar el Facistol, o atril para los grandes libros de cantos litúrgicos que estaba coronado con la imagen de la Inmaculada, actualmente expuesta en el Museo de la Catedral.
La catedral posee una importante colección de libros de coro, algunos expuestos en el trascoro. Algunos datan entre 1515 y 1554.
En medio de la capilla se encuentra un tabernáculo realizado en plata repujada en el año 1926 en estilo neoclásico.
Flanquean el Altar Mayor dos artísticos púlpitos barrocos realizados en mármol y decorados con las imágenes de los Evangelistas y los Doctores de la Iglesia.
Se cubre esta Capilla Mayor con una cúpula apoyada sobre pechinas muy adecuada para cubrir espacios cuadrados.
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